游戏设定在莫哈维沙漠，维加斯城并未遭到多少核打击，建筑物大都完好无缺，乃至植被也被保留了下来
可选硬派(hardcore)形式，玩家所扮演的人物要考虑饮水、负重(携弹量有分量约束)，且医治非立刻见效；一般形式则与《辐射3》相似
游戏剧情围绕着新加州共和国 vs. “凯撒军团”贩奴集团 vs. 新维加斯居民打开
玩家不再是避难所居民，但仍会得到一个毕普小子，且杂志附有避难所行头的截图
有相似M4之类的突击步枪，还有动力可担负的重型枪械，就像是转管机枪
其间某个使命要求玩家从一群超级变异人那里解救一名食尸鬼(ghoul)，使命完成后该食尸鬼会成为你的跟班
某些超级变异人看起来似曾相识(在辐射3中见过)，此外也有新面孔，某个藏着五十年代发式的女人变异人像是他们的领袖
较笨的那一支超级变异人来自《辐射1》；较聪明的那支来自《辐射2》，在某个场合下你能压服两边打起来。
新加州共和国的基地坐落维加斯的马卡伦机场(McCarran Airport)；凯撒军团的基地坐落赌城大路；超级变异人的基地设在Black Mountain，此外还有名为Primm和Fremont的小镇
技术与对话选项的相关更严密，若具有高等级爆炸技术，则对话中可能会呈现炸哪儿适宜的内容
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